【中國(guó)禮品網(wǎng)訊】上個(gè)世紀(jì)90年代起，紫杉醇逐步成為引人矚目的抗癌“明星”，是目前已知的最好和最暢銷的治療癌癥的藥物，近幾年來(lái)世界各國(guó)的腫瘤發(fā)病率比10年前已提高近一倍，肺癌、乳腺癌和卵巢癌等惡性腫瘤也呈多發(fā)趨勢(shì)，這些癌癥病人均為紫杉醇的主要使用者，所以，在可以預(yù)見的將來(lái)，紫杉醇的銷售量與銷售額仍將上升。

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　　作為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的來(lái)自天然植物的化學(xué)藥物，紫杉醇類藥物的研發(fā)過(guò)程恰恰是產(chǎn)學(xué)研緊密合作的結(jié)果。

　　身負(fù)抗癌使命 紫杉醇初露苗頭

　　上世紀(jì)癌癥的發(fā)病率在美國(guó)一再創(chuàng)新高，在制藥公司束手無(wú)策的情況下，美國(guó)國(guó)會(huì)讓美國(guó)政府管理的重要科研機(jī)構(gòu)——美國(guó)國(guó)立癌癥研究所接下了研究新藥的擔(dān)子，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所則獨(dú)辟蹊徑，嘗試從天然植物中獲得新藥開發(fā)的靈感。

　　1960年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所與農(nóng)業(yè)部成立了一個(gè)合作項(xiàng)目：采集和篩選植物樣本以發(fā)現(xiàn)可能有藥用價(jià)值的天然化合物。

　　1962年8月，在農(nóng)業(yè)部任職的植物學(xué)家巴克雷將從華盛頓州的某個(gè)森林中收集的7千克紫杉的枝葉和果實(shí)寄回了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所，當(dāng)時(shí)這種杉樹還不太為人所知，在它的抗癌作用被發(fā)現(xiàn)之前，它只是一種當(dāng)柴燒或者打樹樁當(dāng)籬笆的“垃圾樹”。

　　1964年5月，這些紫杉樣品的粗萃取物在腫瘤細(xì)胞測(cè)試中顯示了中等程度的活性，當(dāng)時(shí)主管北卡“研究三角學(xué)院”分餾實(shí)驗(yàn)室的化學(xué)家華爾將研磨過(guò)的紫杉原料中復(fù)雜的化學(xué)組分一一分離出來(lái)，以生物活性測(cè)試為指導(dǎo)從中提取活性物質(zhì)，他們反復(fù)嘗試，不斷試錯(cuò)，直至1966年9月，他們終于分離出了一個(gè)有活性的純化合物，并確定了其分子式為C47H51NO14，但是收率很低，只有萬(wàn)分之零點(diǎn)四。

　　1967年6月，華爾將這個(gè)化合物命名為紫杉醇（taxol）。

　　1970年初，通過(guò)使用晶體的X光衍射技術(shù)和核磁共振技術(shù)，華爾與同事瓦尼終于完全解析了紫杉醇的結(jié)構(gòu)式。

　　1971年5月，他們?cè)诿绹?guó)化學(xué)會(huì)雜志上發(fā)表文章報(bào)道了這個(gè)初顯抗腫瘤活性的天然化合物，他們的發(fā)現(xiàn)引起了全球科學(xué)家乃至其他一些人士的關(guān)注。

　　抗癌機(jī)理獨(dú)特 引發(fā)紫杉醇合成大賽

　　1979年，紐約葉史瓦大學(xué)的分子藥理學(xué)家霍爾維茨發(fā)現(xiàn)紫杉醇的抗癌機(jī)理獨(dú)特，有別于在此之前發(fā)現(xiàn)的其它抗癌試劑。

　　細(xì)胞有絲分裂時(shí)會(huì)形成大量管狀構(gòu)造物作為子細(xì)胞的骨架，在染色體分布至兩子細(xì)胞后這些微管便分解，完成細(xì)胞分裂，她發(fā)現(xiàn)紫杉醇能促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管解聚，從而使細(xì)胞被“固定”在分裂過(guò)程而死亡，這個(gè)新發(fā)現(xiàn)吸引了更多生物學(xué)家將紫杉醇作為生物醫(yī)學(xué)的一個(gè)研究工具，探索細(xì)胞活性的未知領(lǐng)域。

　　化學(xué)家們則被這個(gè)有機(jī)分子精巧復(fù)雜的結(jié)構(gòu)所吸引，想向造出這個(gè)分子的大自然挑戰(zhàn)，找到實(shí)驗(yàn)室里的人工合成方法，紫杉醇溶解性很差，不易口服，在使用一段時(shí)間后腫瘤細(xì)胞對(duì)其有阻抗作用，合成研究可以將之改良得到毒性更小和藥效更好的藥物。

　　一直到1992年，大約有30多個(gè)研究小組在研究紫杉醇的合成，一場(chǎng)著名的紫杉醇合成大賽開始了！

　　因?yàn)樽仙即荚谔烊粊?lái)源中的含量很小，所以通過(guò)合成批量快速便宜地生產(chǎn)又是一種實(shí)際的驅(qū)動(dòng)力，1993年底，斯克瑞普斯研究所的化學(xué)家尼克勞和佛羅里達(dá)州立大學(xué)的化學(xué)家侯爾頓分別宣布獨(dú)立完成了紫杉醇的全合成，但是由于產(chǎn)率太低，兩者都無(wú)法商業(yè)化批量生產(chǎn)。

　　身價(jià)倍漲遭砍伐 環(huán)保爭(zhēng)議難平息

　　在細(xì)胞測(cè)試階段，所用紫杉醇量小，所以紫杉的消耗量也小，但到1966年底，華爾的需求達(dá)到了170千克，每13千克干樣中大約只能萃取出半克純化過(guò)的紫杉醇。

　　美國(guó)國(guó)立癌癥研究所為得到更多的樣品，不得不與管理森林和土地的政府部門打交道，1980年，當(dāng)紫杉醇進(jìn)入到動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)其需求更達(dá)到了10噸。

　　從砍伐樹木、收集紫杉樹皮到分離萃取出紫杉醇，費(fèi)時(shí)費(fèi)力且費(fèi)錢，30噸干樹皮僅可以得到大約100克紫杉醇，花費(fèi)達(dá)到150萬(wàn)美元，因?yàn)樘烊蛔仙即茧y以得到，國(guó)立癌癥研究所在1983年才開始人體臨床試驗(yàn)，直到1989年也才得到了不足3千克紫杉醇。

　　1983年，為了推進(jìn)這一研發(fā)成果走向臨床，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所排除萬(wàn)難開展一期臨床，出人意料的是，第一期臨床試驗(yàn)結(jié)果很好，1989年約翰斯·霍普金斯的研究人員發(fā)現(xiàn)紫杉醇對(duì)其他化療失敗的卵巢癌患者可達(dá)到30%的緩解率，雖然平均緩解期只有四個(gè)月，但傳統(tǒng)上這類患者已無(wú)其他有效療法。

　　這些結(jié)果讓紫杉醇名聲大噪，昔日的“垃圾樹”紫杉也跟著聲名鵲起，為了得到紫杉醇救治更多的癌癥病人，人們紛紛砍伐樹木，導(dǎo)致樹木死亡，救人還是保樹，這成了一個(gè)問(wèn)題。

　　環(huán)保主義者因?yàn)樽仙即级_始關(guān)注和推崇紫杉樹，鼓吹生物多樣性和保護(hù)原生森林，他們強(qiáng)烈抨擊損害杉樹來(lái)救人性命，又拉動(dòng)媒體和政客，“發(fā)現(xiàn)”原來(lái)紫杉還是一種瀕臨滅絕的斑點(diǎn)貓頭鷹的棲息所，他們將自己描繪成原生森林和珍稀動(dòng)物的保護(hù)者，在與科學(xué)家及其病人們這些“破壞者”“戰(zhàn)斗”。八十年代末期到九十年代初期，關(guān)于紫杉醇和紫杉的新聞報(bào)道比比皆是，完全超越了科研范疇，而成了敏感的政治事務(wù)。

　　政府研發(fā)吃力 施貴寶接棒上市路

　　對(duì)于國(guó)家級(jí)的研究機(jī)構(gòu)，其資金來(lái)源雖然有政府保障，研究結(jié)果是否能市場(chǎng)化也無(wú)需交代，這聽起來(lái)風(fēng)險(xiǎn)比制藥公司小很多。

　　但是，對(duì)于已經(jīng)花費(fèi)了1.83億美元的美國(guó)國(guó)立癌癥研究所，財(cái)政已經(jīng)不堪重負(fù)，其實(shí)，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所一直希望能有制藥企業(yè)出手相助，但是，由于其原料難以獲取，很多制藥公司都擔(dān)心大批量生產(chǎn)的問(wèn)題，因此而無(wú)人問(wèn)津。

　　1989年，第二期臨床試驗(yàn)時(shí)，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所向私有公司招標(biāo)，合作開發(fā)將紫杉醇上市，其實(shí)是美國(guó)國(guó)立癌癥研究所將紫杉醇的后期開發(fā)轉(zhuǎn)交出去。

　　對(duì)于當(dāng)時(shí)的施貴寶來(lái)說(shuō)，腫瘤治療是該公司的重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域，因此，公司決定聯(lián)手美國(guó)國(guó)立癌癥研究所推進(jìn)這一產(chǎn)品上市。

　　除了提供資金支持，施貴寶還承諾每年給臨床試驗(yàn)提供25千克紫杉醇，這大約需要砍掉3萬(wàn)8千棵樹，可以用來(lái)治療一萬(wàn)多名病人。

　　因?yàn)槊绹?guó)政府出臺(tái)了新的伐木政策，BMS不得不積極尋找其它得到紫杉醇的辦法，Taxus杉樹家族中另有一種漿果紫杉，從它的葉子中分離得到的一種化合物，結(jié)構(gòu)與紫杉醇的成分近似，堪稱紫杉醇的近親。

　　這時(shí)候，之前輸?shù)糇仙即己铣纱筚惖暮顮栴D教授決定再次涉足紫杉醇合成領(lǐng)域，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所的資金支持下，他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)半合成的方法，經(jīng)過(guò)四步有機(jī)合成轉(zhuǎn)換可以將之變成紫杉醇，產(chǎn)率高達(dá)80%。

　　半合成法大大提高了批量生產(chǎn)的可能性，這個(gè)紫杉醇的前體化合物在漿果紫杉葉子中的含量甚豐，而且這種杉樹在歐洲非常普通常見，葉子被摘取后可以重生，不會(huì)損害樹木本身。

　　在研究這種有機(jī)轉(zhuǎn)換的過(guò)程中，侯爾頓教授還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)比紫杉醇溶解性更好，活性是其2.7倍的化合物，后來(lái)被開發(fā)成了藥物多西紫杉醇（Taxotere）。

　　1992年底，在5個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用紫杉醇治療其它療法無(wú)效的卵巢癌病人，1996年又批準(zhǔn)它用于治療晚期乳腺癌患者，后來(lái)還批準(zhǔn)其可以用于治療非小細(xì)胞肺癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。

　　現(xiàn)在，國(guó)際市場(chǎng)上已經(jīng)發(fā)展出兩種紫杉醇原料藥，一種來(lái)自各種紅豆杉樹皮，另一種是從歐洲觀賞紫杉枝條里提取出“10-漿果赤霉堿”，然后再經(jīng)半合成而成，即多西他賽，這兩種原料藥均為國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)上的暢銷原料藥產(chǎn)品，并長(zhǎng)期處于供不應(yīng)求狀態(tài)。

　　值得慶幸的是，隨著人們環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，人工種植紅豆杉林比比皆是，社會(huì)各界以承包、租賃、拍賣、股份合作等多種形式參與紅豆杉造林事業(yè)，其中浙江地區(qū)更是走在了生態(tài)綠化的前沿，位于金華的東方紅豆杉種植基地每年定期推出新品，積極推進(jìn)紅豆杉在城市綠化中的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了紅豆杉經(jīng)濟(jì)價(jià)值的最大化，從而將紅豆杉產(chǎn)業(yè)做大做強(qiáng)。

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